Sangrado y coagulación de la sangre - hemostasia y proceso hemostático


Sangrado y la coagulación de la sangre. El escape de la sangre de los vasos sanguíneos en el tejido circundante y el proceso de coagulación a través de la acción de las plaquetas.

Significado de la hemostasia


La evolución de la circulación sanguínea de alta presión en los vertebrados ha traído consigo el riesgo de sangrado después de la lesión de los tejidos. Los mecanismos para prevenir el sangrado (es decir, los mecanismos hemostáticos) son esenciales para mantener el sistema circulatorio sanguíneo cerrado. La hemostasia normal es responsabilidad de un complejo sistema de tres componentes individuales: células sanguíneas (plaquetas), células que recubren los vasos sanguíneos (células endoteliales) y proteínas sanguíneas (proteínas coagulantes de la sangre). La plaquetas de la sangre es una célula no nucleada que circula en la sangre en forma inactiva y en reposo. Las células endoteliales alinean la pared del vaso sanguíneo e inhiben la coagulación de la sangre en la pared del vaso en condiciones normales. Las proteínas de la coagulación de la sangre circulan en el plasma sanguíneo en forma inactiva, preparadas para participar en la coagulación de la sangre después de la lesión de los tejidos. Las proteínas de coagulación de la sangre generan trombina, una enzima que convierte el fibrinógeno en fibrina, y una reacción que conduce a la formación de un coágulo de fibrina.

El mecanismo hemostático involucra tres reacciones fisiológicamente importantes: (1) la formación de un coágulo sanguíneo, (2) la formación de un tapón plaquetario y (3) cambios asociados con la pared del vaso sanguíneo después de la lesión de sus células. En los seres humanos, los defectos en cualquiera de estos procesos pueden resultar en sangrado persistente de lesiones leves, o, alternativamente, en una reacción excesiva que causa la formación inapropiada de coágulos sanguíneos (trombosis) en los vasos sanguíneos. Cuando un vaso sanguíneo se lesiona, la sangre se escapa mientras el vaso permanezca abierto y la presión dentro del vaso exceda al exterior.

El flujo sanguíneo puede ser detenido o disminuido cerrando la fuga o igualando la presión. La fuga puede ser cerrada por la contracción de la pared del vaso sanguíneo o por la formación de un tapón sólido. La presión puede ser igualada por un aumento de la presión externa cuando la sangre queda atrapada en los tejidos (hematoma) o por una disminución de la presión intravascular (la presión dentro del vaso sanguíneo) causada por la constricción de un recipiente de suministro. El momento y la importancia relativa de estos eventos pueden variar con la escala de la lesión. El sangrado de los vasos más pequeños puede ser detenido por los tapones de las plaquetas; cuando el sangrado es de vasos más grandes, se requiere formación de coágulos de sangre; en vasos aún más grandes la caída severa en la presión asociada con el choque es la última línea de defensa.

El proceso hemostático


Los vasos sanguíneos que constituyen el sistema circulatorio incluyen las arteriolas (las arterias más pequeñas) y las vénulas (las venas más pequeñas) conectadas por los capilares (el más pequeño de todos los vasos sanguíneos). Las células sanguíneas, incluyendo glóbulos rojos y plaquetas, normalmente no tienen tendencia a adherirse entre sí o al revestimiento (endotelio) de los vasos. Sin embargo, una lesión demasiado leve para romper un vaso puede provocar una reacción hemostática que haga que las células sanguíneas se adhieran entre sí. Después de una lesión menor en los tejidos puede haber una contracción parcial de los vasos y adherencia de las plaquetas en capas sucesivas en el punto de la lesión. Se forma una masa de plaquetas que crece hasta bloquear o casi bloquear el vaso. A veces esta masa de plaquetas se rompe y luego las reformas, un ciclo que se repite muchas veces. Estas masas consisten en plaquetas mínimamente alteradas. Incluso estas ligeras lesiones causan el desprendimiento de algunas células endoteliales del vaso y la exposición de capas más profundas a las que se adhieren las plaquetas.

Si el vaso se corta de modo que la sangre escapa, la reacción hemostática es diferente. En los vasos musculares puede haber una contracción y un estrechamiento inmediatos del vaso, pero esto generalmente sólo minimiza la pérdida de sangre. Una masa de plaquetas activadas se adhiere al sitio de lesión del vaso (un tapón de plaquetas) y normalmente detiene el flujo de sangre fuera del vaso. A diferencia de las plaquetas que circulan en la sangre y las que se adhieren a lesiones menores de tejido, estas plaquetas han sufrido un cambio bioquímico y morfológico característico de la activación plaquetaria, proceso que incluye la secreción de los contenidos de gránulos plaquetarios en la sangre circundante y la extensión de pseudópodos . Entre las plaquetas desarrollan haces de fibras de fibrina (coagulación). Estos cambios se producen cerca de colágeno dañado, la proteína fibrosa que se encuentra en el tejido conectivo que subyace a la célula endotelial. Posteriormente, se produce la cicatrización normal de la herida. Las plaquetas posteriormente degeneran en una masa amorfa y después de varios días, la fibrina misma se disuelve (fibrinólisis) mediante una enzima, la plasmina. El coágulo de fibrina es reemplazado por una estructura permanente de tejido cicatricial que incluye colágeno, y la cicatrización es así completa.

La respuesta hemostática normal al daño del endotelio vascular puede organizarse en cuatro etapas: (1) vasoconstricción inicial, (2) agregación de plaquetas sobre y alrededor de la lesión y formación de un tapón plaquetario, (3) activación de las reacciones de coagulación, y (4) la activación de fibrinólisis.

Función vascular


La reacción vascular hemostática más evidente es la constricción del vaso sanguíneo después de la lesión. Esto es importante en las arterias grandes porque la adhesión plaquetaria y la coagulación son insuficientes para detener el sangrado. No obstante la asistencia quirúrgica retrasada, la supervivencia de algunas personas que han perdido miembros en accidentes se debe a la constricción de sus arterias principales. Otras reacciones vasculares a la lesión tienen sólo un efecto hemostático secundario.

Plaquetas y su agregación


Las plaquetas de mamíferos son células no nucleadas producidas por grandes células de la médula ósea llamadas megacariocitos y circulan en la sangre en forma inactiva y en reposo durante un promedio de 10 días. El recuento normal de plaquetas en humanos está entre 150.000 y 400.000 plaquetas por milímetro cúbico de sangre. La plaquita inactiva contiene tres tipos de gránulos internos: los gránulos alfa, los gránulos densos y los lisosomas. Cada uno de estos gránulos es rico en ciertas sustancias químicas que tienen un papel importante en la función plaquetaria. Por ejemplo, los gránulos densos contienen grandes cantidades de iones de calcio y difosfato de adenosina (ADP). Al liberarse de la plaquetas, el ADP estimula a otras plaquetas a activarse cuando se une al receptor de ADP en la membrana de las plaquetas. Los gránulos alfa contienen muchas proteínas, incluyendo fibrinógeno, trombospondina, fibronectina y factor de von Willebrand. Tras la activación plaquetaria, las plaquetas alteran su forma de discoide a esférica y se extienden largas proyecciones parecidas a los pies llamadas pseudópodos. Los gránulos alfa y gránulos densos se mueven a la superficie de la plaquetas, se fusionan con la membrana de las plaquetas y liberan su contenido en la sangre que rodea a la plaquetas. Los lisosomas contienen enzimas que digieren las proteínas gastadas y otros metabolitos de la célula.

Las plaquetas activadas se adhieren fuertemente a otras superficies que no sean el revestimiento de los vasos sanguíneos, como el colágeno, el vidrio, los metales y los tejidos. Las propias plaquetas adherentes se convierten en adhesivo para otras plaquetas activadas de manera que, en un sistema de flujo, se desarrolla un tapón de plaquetas. La propagación de esta adhesividad de una capa a la siguiente es probablemente debido a productos químicos, tales como ADP y tromboxano A2, secretados en la sangre a partir de los gránulos de las plaquetas activadas. El ADP liberado de los gránulos densos se une a un receptor en la superficie de las plaquetas, iniciando los cambios bioquímicos y morfológicos asociados con la activación y secreción plaquetaria. La propiedad de la adhesividad de las plaquetas normales requiere una proteína en la superficie de la membrana de las plaquetas, conocida como glicoproteína Ib, para unir el factor de von Willebrand, una proteína plasmática multimérica grande liberada de los gránulos alfa. El factor Von Willebrand, cuando está unido a la glicoproteína Ib sobre la superficie de las plaquetas, facilita la interacción de las plaquetas con una variedad de otras superficies (por ejemplo, el revestimiento del vaso dañado).

La agregación plaquetaria es la propiedad de las plaquetas de agruparse entre sí para formar un tapón plaquetario. Dos proteínas de la membrana de las plaquetas juegan un papel importante en la agregación plaquetaria: glicoproteína IIb y glicoproteína IIIa. Estas proteínas forman un complejo en la membrana y exponen un sitio receptor después de la activación plaquetaria que une al fibrinógeno (una molécula bivalente con dos mitades simétricas que se encuentra en una concentración relativamente alta en el plasma). El fibrinógeno puede unirse simultáneamente a dos plaquetas. De este modo, el fibrinógeno une las plaquetas (agregación) a través del complejo de glicoproteína IIb-IIIa que sirve como receptor de fibrinógeno.

La lesión en el revestimiento del vaso y el contacto de la sangre con tejidos fuera del vaso estimula la producción de trombina mediante la activación del sistema de coagulación. La trombina provoca la agregación plaquetaria. Las plaquetas expuestas a la trombina segregan sus gránulos y liberan el contenido de estos gránulos en el plasma circundante.

Coagulación de la sangre


La coagulación es el reemplazo de un tapón plaquetario relativamente inestable con un coágulo sanguíneo más fuerte y más resiliente a través de una serie de reacciones interdependientes, mediadas por enzimas, que producen la generación de trombina y la formación de fibrina a partir de fibrinógeno. Las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación están implicadas en la regulación de la coagulación; cada uno es activado por un disparador diferente, aunque comparten muchas etapas en el curso de la generación de trombina.

Glóbulos rojos (eritrocitos) atrapados en una malla de hilos de fibrina

Glóbulos rojos (eritrocitos) atrapados en una malla de hilos de fibrina. La fibrina, una proteína resistente e insoluble formada después de una lesión en los vasos sanguíneos, es un componente esencial de los coágulos sanguíneos.

Vía intrínseca de la coagulación de la sangre

Todos los componentes necesarios para que el proceso de coagulación prosiga se encuentran en la sangre. Como tal, las proteínas requeridas para que tal coagulación tenga lugar son parte de la vía intrínseca de la coagulación de la sangre. Esta vía implica una serie de proteínas, cofactores de proteínas y enzimas, que interactúan en las reacciones que tienen lugar en las superficies de la membrana. Estas reacciones se inician por lesión tisular y dan como resultado la formación de un coágulo de fibrina (Figura 1).

cascada de la coagulación de la sangre

Figura 1: La cascada de la coagulación de la sangre. Cada proteína circula en la sangre en forma activa.

La vía intrínseca se inicia por la activación del factor XII por ciertas superficies cargadas negativamente, incluido el vidrio. El kininógeno de alto peso molecular y la prekalicreína son dos proteínas que facilitan esta activación. La forma enzimática del factor XII (factor XIIa) cataliza la conversión del factor XI en su forma enzimática (factor XIa). El factor XIa cataliza la conversión del factor IX en la forma activada, factor IXa, en una reacción que requiere iones de calcio. El factor IXa se ensambla sobre la superficie de las membranas en complejo con el factor VIII; el complejo factor IXa-factor VIII requiere calcio para estabilizar ciertas estructuras sobre estas proteínas asociadas con sus propiedades de unión a la membrana. El factor X se une al complejo factor IXa-factor VIII y se activa al factor Xa.

El factor Xa forma un complejo con el factor V en las superficies de la membrana en una reacción que también requiere iones de calcio. La protrombina se une al complejo factor Xa-factor V y se convierte en trombina, una potente enzima que escinde fibrinógeno a fibrina, un monómero. Las moléculas de monómero de fibrina se unen entonces (polimerizan) para formar fibras largas. Más tarde, la unión adicional entre las unidades del polímero se promueve mediante una enzima conocida como factor XIIIa, que estabiliza el coágulo recién formado por reticulaciones. Aunque los mecanismos detallados no se conocen, este efecto en cascada o cascada ofrece la posibilidad de amplificar una pequeña señal asociada con lesión tisular en un evento biológico importante: la formación de un coágulo de fibrina. Además, la regulación cuidadosa de este sistema es posible con la participación de dos cofactores de proteínas, el factor VIII y el factor V.

Ciertas superficies cargadas negativamente, incluyendo vidrio, caolín, algunos plásticos sintéticos y telas, activan el factor XII a su forma enzimática, el factor XIIa. En contraste, ciertos materiales tienen poca tendencia a activar el factor XII. Las superficies inactivas incluyen algunos aceites, ceras, resinas, siliconas, algunos plásticos y células endoteliales, la superficie más inerte de todos. No se conocen las propiedades fisicoquímicas que determinan la actividad. El problema es importante, porque la cirugía moderna requiere un material perfectamente inactivo para hacer sustitutos (prótesis) para las válvulas del corazón y las secciones de los vasos sanguíneos. La formación de coágulos (trombos) en estas superficies puede conducir a complicaciones graves o incluso fatales. La cirugía a corazón abierto requiere bombeo de sangre a través de equipos que no activan el proceso de coagulación sanguínea de manera significativa. Del mismo modo, la filtración de la sangre de los productos de desecho durante la diálisis del riñón no debe conducir a la generación de coágulos de fibrina. Para minimizar la activación de la coagulación sanguínea cuando la sangre fluye sobre superficies extrañas, se emplean fármacos especiales (anticoagulantes) tales como heparina.

La actividad de la vía intrínseca puede evaluarse en una simple prueba de laboratorio denominada tiempo parcial de tromboplastina (PTT), o, más exactamente, en el tiempo de tromboplastina parcial activada. Se recoge el plasma y se anticoagula con tampón de citrato; el citrato se une y elimina eficazmente los iones calcio funcionales del plasma. Bajo estas condiciones, no se puede generar un coágulo de fibrina. Se añade al plasma un material cargado negativamente, tal como el material de diatomeas caolín. El caolín activa el factor XII a su forma enzimática, factor XIIa, que entonces activa el factor XI. El proceso se bloquea de la activación adicional debido a la falta de iones de calcio, que son necesarios para la siguiente reacción, la activación del factor IX. Mediante la adición de iones de calcio y una preparación de fosfolípidos (que sirve como una membrana artificial para el ensamblaje de los complejos de proteína coagulante de la sangre), se registra la duración del tiempo hasta que se forma un coágulo visible. Esta reacción tiene lugar en cuestión de 25 a 50 segundos, dependiendo de la formulación de los productos químicos utilizados. En la práctica, el tiempo de coagulación de un plasma de prueba se compara con el tiempo de coagulación del plasma normal. La coagulación retardada, medida como tiempo prolongado de tromboplastina parcial, puede deberse a una deficiencia en la actividad de uno o más de los factores de coagulación de la sangre oa un inhibidor químico de la coagulación de la sangre.

La vía extrínseca de la coagulación sanguínea

Tras la introducción de células, particularmente de tejido triturado o lesionado, se activa la coagulación sanguínea y se forma rápidamente un coágulo de fibrina. La proteína en la superficie de las células que es responsable de la iniciación de la coagulación de la sangre se conoce como factor tisular, o tromboplastina de tejido. El factor tisular se encuentra en muchas de las células del cuerpo, pero es particularmente abundante en las del cerebro, los pulmones y la placenta. La vía de coagulación de la sangre activada por el factor tisular, una proteína extrínseca a la sangre, se conoce como la vía extrínseca (Figura 1).

El factor tisular sirve como cofactor con el factor VII para facilitar la activación del factor X. Alternativamente, el factor VII puede activar el factor IX, que a su vez puede activar el factor X. Una vez activado, el factor X actúa activando protrombina a trombina en una reacción requiriendo el factor V. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina. Con la excepción del factor VII, todos los componentes de la vía extrínseca son también componentes de la vía intrínseca.

La actividad de la vía extrínseca puede evaluarse en el laboratorio usando una prueba simple conocida como tiempo de protrombina. El extracto de tejido, o tromboplastina de tejido, se extrae de tejidos animales ricos en factor tisular. El plasma, anticoagulado con tampón citrato, se coagula con la adición simultánea de fosfolípido, calcio y tromboplastina. La duración del tiempo hasta la formación del coágulo, conocido como tiempo de protrombina, suele estar entre 10 y 12 segundos. En la práctica, el tiempo de coagulación de un plasma de prueba se compara con el tiempo de coagulación del plasma normal. La coagulación retardada, medida como un tiempo prolongado de protrombina, puede deberse a una deficiencia en la actividad de uno o más de los factores de coagulación sanguínea en la vía extrínseca o a un inhibidor químico de la coagulación sanguínea que interfiere con la vía extrínseca.

En resumen, existen dos mecanismos independientes para iniciar la coagulación sanguínea y para activar el factor X: (1) las superficies cargadas negativamente que inician la coagulación sanguínea a través de la vía intrínseca (factores XII, XI, IX y VIII) y (2) el factor tisular en células fuera de la sangre que participa en la vía extrínseca (factor VII). La vía común (factor X, factor V, protrombina y fibrinógeno) es compartida por ambos sistemas. Aunque ambas vías proporcionan la oportunidad de adquirir información significativa sobre la coagulación de las proteínas usando el tiempo parcial de tromboplastina y el tiempo de protrombina, es muy probable que la vía fisiológicamente importante de la coagulación sanguínea sea la vía extrínseca iniciada por el factor tisular.

Bases bioquímicas de la activación

Las proteínas que coagulan la sangre circulan en la sangre en su forma inactiva de proenzima. El término bioquímico para tales proenzimas es zimógeno. Estos zimógenos son enzimas precursoras que se convierten en enzimas activas por la escisión de uno o, en algunos casos, dos enlaces peptídicos. Al dividir la proteína en fragmentos específicos, el zimógeno se convierte en una enzima activa que puede dividir los enlaces peptídicos particulares. Este proceso, conocido generalmente como proteolisis limitada, es equivalente a un cambio molecular; cortando un enlace específico que conecta dos aminoácidos en la cadena de aminoácidos conocida como polipéptido, se forma una enzima activa. Por lo tanto, la sangre contiene un sistema preparado para que se enganche instantáneamente en la formación de coágulos de sangre si se lesiona el tejido. En condiciones normales, sin embargo, la coagulación de la sangre no tiene lugar en ausencia de lesión en los tejidos. Las proteínas de coagulación que funcionan como zimógenos en la sangre incluyen factor XII, factor XI, precalicreína, factor IX, factor X, factor VII y protrombina.

Los cofactores de proteínas también juegan un papel importante en la coagulación de la sangre. Dos cofactores proteínicos, el factor V y el factor VIII, son proteínas grandes que probablemente regulan la coagulación sanguínea. Estas proteínas circulan en la sangre como cofactores inactivos. Mediante el proceso de proteólisis limitada, en el que varios cortes en las cadenas polipeptídicas de estos cofactores están formados por la enzima trombina, los factores V y VIII se convierten en cofactores activos. El factor V y el factor VIII se unen a las superficies de la membrana y forman un punto focal para la organización de ciertos complejos de proteínas.

Inhibición de la coagulación


Después de la activación del sistema de coagulación de la sangre, las enzimas activas deben ser apagadas y el proceso de coagulación contenido localmente en el área de lesión tisular. Los detalles de la regulación de la coagulación de la sangre permanecen oscuros, pero está claro que una serie de proteínas de la sangre desempeñan un papel especializado en el desacoplamiento del sistema activado de coagulación sanguínea. La antitrombina III es una proteína plasmática que se combina con trombina, así como la mayor parte de las otras proteínas coagulantes activadas (por ejemplo, los factores Xa y IXa) para formar complejos inertes. Esta acción se ve reforzada por la presencia de heparina, una sustancia formada por mastocitos del tejido conectivo. La deficiencia hereditaria de antitrombina III está asociada con una tendencia excesiva a la formación de coágulos, y las manifestaciones de este defecto son tromboflebitis recurrente y embolia pulmonar. El cofactor II de heparina es otro inhibidor de la proteasa plasmática que forma específicamente un complejo con trombina, inactivando así esta enzima. La proteína C, una proteína dependiente de la vitamina K, es un zimógeno que requiere vitamina K para su activación por trombina complejada a trombomodulina, una proteína en la membrana celular endotelial. La proteína C activada es capaz de inactivar las formas cofactoras activas de los factores VIII y V. Su acción se potencia cuando está unida a la proteína S, una proteína dependiente de la vitamina K que está unida a las membranas celulares (plaquetas o células endoteliales). Una deficiencia en el nivel de proteína C o proteína S se asocia con una tendencia excesiva a formar coágulos.

Otro efecto anticoagulante es la acción fibrinolítica (división de la fibrina) de la plasmina, una enzima que cataliza la eliminación de la vieja fibrina en los sitios de lesión y cualquiera que pueda depositarse en vasos normales. La plasmina se deriva del plasminógeno, un precursor de proteína inerte que puede ser activado por el activador del plasminógeno tisular. Estreptoquinasa, uroquinasa y activador del plasminógeno tisular son fármacos que activan el plasminógeno y conducen a la disolución de coágulos.

Síntesis de proteínas coagulantes de la sangre


La mayoría de las proteínas de la coagulación sanguínea se sintetizan en el hígado. Además, el factor VIII se sintetiza en un gran número de otros tejidos. Seis proteínas implicadas en la coagulación sanguínea requieren vitamina K para su síntesis completa: factor IX, factor X, protrombina, factor VII, proteína C y proteína S. Estas proteínas se sintetizan en forma precursora. En una región de la célula hepática llamada retículo endoplasmático rugoso, los residuos de ácido glutámico específicos en la proteína se cambian por una reacción mediada por enzimas para formar un ácido glutámico modificado conocido como ácido γ-carboxiglutámico. Esta reacción enzimática, conocida como γ-carboxilación, requiere vitamina K como cofactor. El ácido γ-Carboxiglutámico es un aminoácido único que se une al calcio. En la proteína, los ácidos γ-carboxiglutámicos forman los sitios de unión al calcio que caracterizan esta forma de proteína de unión al calcio, las proteínas dependientes de la vitamina K. El calcio estabiliza ciertas formas estructurales de las proteínas dependientes de la vitamina K, permitiendo que estas proteínas se unan a las membranas celulares. En ausencia de vitamina K o en presencia de antagonistas de la vitamina K tales como la warfarina, se inhibe la γ-carboxilación y se sintetizan proteínas que son deficientes en ácido γ-carboxiglutámico. Estas proteínas no tienen actividad biológica porque no se unen al calcio y no interactúan con las superficies de la membrana.

Productos de coagulación sintética


Se han generado varios productos de coagulación sintéticos para uso en medicina de emergencia. Un agente hemostático conocido como QuikClot, que está hecho a partir de una forma de ingeniería de la zeolita mineral, es capaz de detener rápidamente el sangrado. El material de zeolita modificada contiene cationes (iones cargados positivamente) que actúan como cofactores en la activación de las proteínas coagulantes. El material también induce la formación de coágulos atrapando y concentrando las proteínas de la sangre. QuikClot se utiliza principalmente para detener el sangrado de las heridas expuestas.

Los científicos están investigando el uso de plaquetas sintéticas para detener la hemorragia internamente y dirigirse específicamente al sitio de la lesión del vaso. Una aproximación a la generación de plaquetas sintéticas depende de las propiedades de las nanopartículas, que son entidades que van desde aproximadamente 1 a 100 nm de diámetro. Se ha demostrado que ciertos tipos de nanopartículas especialmente diseñadas activan plaquetas, estimulando así el proceso de formación de coágulos. Los estudios han demostrado que la infusión de plaquetas sintéticas puede reducir significativamente el tiempo de sangrado. Además, debido a que las plaquetas sintéticas tienen una vida útil más larga que las plaquetas donantes y no requieren condiciones especiales de almacenamiento, podrían ser particularmente útiles en el tratamiento de emergencia de los soldados heridos.

Bibliografía:

Tórtora y Derrickson. Principios de anatomía y fisiología (onceava edición)

William D. Mc Ardle, Frank I. Katch, Vitor L. Katch. Exercise Physiology 7th edition.

https://www.britannica.com

Artículos relacionados

Sangrado y coagulación de la sangre - hemostasia y proceso hemostático
4/ 5
Oleh

Suscríbete via email

¿Te gustó el artículo? Suscríbete para recibir las actualizaciones en tu correo electrónico.